Μια νέα σπάνια νευρολογική πάθηση ανακάλυψαν οι επιστήμονες του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ, σε τρία παιδιά, από τα οποία τα δύο ήταν αδέλφια και το τρίτο δεν είχε καμία συγγενική σχέση μεταξύ τους.

Σύμφωνα με τα ευρήματα που δημοσιεύτηκαν στο «Genomic Medicine», η νευρολογική πάθηση χαρακτηρίζεται από προβλήματα με τον κινητικό συντονισμό και την ομιλία. 

H νευρολογική νόσος που εξετάστηκε

Τα τρία παιδιά είχαν προβλήματα με τον κινητικό συντονισμό και την ομιλία, ενώ ένα παιδί είχε ανωμαλίες στην παρεγκεφαλίδα, το τμήμα του εγκεφάλου που αφορά τις πολύπλοκες κινήσεις μεταξύ άλλων λειτουργιών. Επιπλέον, όλα τα παιδιά είχαν μεταλλάξεις και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου ATG4D.

Το ATG4D βοηθά στη διαδικασία κυτταρικής καθαριότητας που ονομάζεται αυτοφαγία, την οποία τα κύτταρα χρησιμοποιούν για να διασπάσουν και να ανακυκλώσουν κατεστραμμένες πρωτεΐνες και άλλα ελαττωματικά κομμάτια του κυττάρου για να παραμείνουν υγιή. Η αυτοφαγία είναι μια θεμελιώδης διαδικασία που χρησιμοποιείται από τα κύτταρα σε όλο το σώμα, αλλά οι νευρώνες εξαρτώνται ιδιαίτερα από την αυτοφαγία για την επιβίωση. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για το πώς το ATG4D συμβάλλει σε υγιείς νευρώνες.

Η πρώτη μελέτη σε σκύλους

Η πρώτη τάση των επιπτώσεων του ATG4D στην υγεία του εγκεφάλου προήλθε από μια μελέτη του 2015 στην οποία οι ερευνητές εντόπισαν μια γενετική νευρολογική ασθένεια μεταξύ των σκύλων Lagotto Romagnolo, μιας ιταλικής ράτσας γνωστής για το χνουδωτό τρίχωμα και τις ικανότητές τους στο κυνήγι τρούφας. Τα προσβεβλημένα σκυλιά είχαν ανώμαλη συμπεριφορά, ατροφία της παρεγκεφαλίδας, προβλήματα με τον κινητικό συντονισμό και την κίνηση των ματιών και μεταλλάξεις ATG4D.

Ενώ αυτή η μελέτη του 2015 ενθάρρυνε το ερευνητικό ενδιαφέρον για τον ρόλο του ATG4D στον εγκέφαλο, οι επιστήμονες δεν είχαν ακόμη συνδέσει το ATG4D με οποιαδήποτε νευρολογική ασθένεια στον άνθρωπο.

Όπως εξηγούν οι ειδικοί, το γονίδιο ATG4D βοηθά στη διαδικασία κυτταρικής καθαριότητας που ονομάζεται αυτοφαγία, την οποία τα κύτταρα χρησιμοποιούν για να διασπάσουν και να ανακυκλώσουν κατεστραμμένες πρωτεΐνες και άλλα ελαττωματικά κομμάτια του κυττάρου για να παραμείνουν υγιή. Η αυτοφαγία είναι μια βασική διαδικασία που χρησιμοποιείται από τα κύτταρα σε ολόκληρο το σώμα, αλλά οι νευρώνες εξαρτώνται ιδιαίτερα από αυτήν για την επιβίωσή τους. Παρόλα αυτά, λίγα γνωρίζουμε για τον τρόπο με τον οποίο το ATG4D συμβάλλει ώστε οι νευρώνες να παραμένουν υγιείς.

«Στις γενετικές ασθένειες, έχουμε λύσει μόνο τους εύκολους στόχους και τώρα πρέπει να εστιάσουμε στους δυσκολότερους.» είπε η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης May Christine Malicdan, MD, Ph.D από το Ερευνητικό Ινστιτούτου του Ανθρώπινου Γονιδιώματος του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ, και εξηγώντας την παρομοίωσή της σημείωσε ότι «τώρα έχουμε πλέον τα γονιδιωματικά και κυτταρικά εργαλεία για να προσεγγίσουμε πιο δύσκολους στόχους όπως η ανάλυση γονιδίων όπως το ATG4D».

Οι υπολογιστικές αναλύσεις προέβλεψαν ότι οι μεταλλάξεις ATG4D των τριών παιδιών θα παρήγαγαν δυσλειτουργικές πρωτεΐνες. Ωστόσο, τρία άλλα γονίδια στο ανθρώπινο γονιδίωμα έχουν παρόμοιους ρόλους με το ATG4D και σε ορισμένα κύτταρα, αυτά τα άλλα γονίδια μπορεί να αντισταθμίσουν την απώλεια του ATG4D.

Ενώ όλα τα κύτταρα του σώματος έχουν το ίδιο γονιδίωμα, κάποια γονίδια είναι πιο σημαντικά για ορισμένα κύτταρα. Όταν οι ερευνητές μελέτησαν τις μεταλλάξεις ATG4D των παιδιών στα κύτταρα του δέρματος, οι παραλλαγές δεν επηρέασαν τη διαδικασία ανακύκλωσης των κυττάρων, αλλά αυτό μπορεί να μην ισχύει για τον εγκέφαλο.

«Ο εγκέφαλος είναι τόσο περίπλοκος και οι νευρώνες έχουν πολύ εξειδικευμένες λειτουργίες. Για να ταιριάζουν σε αυτές τις λειτουργίες, διαφορετικοί νευρώνες χρησιμοποιούν διαφορετικά γονίδια, επομένως οι αλλαγές στα περιττά γονίδια μπορούν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στον εγκέφαλο», δήλωσε η Malicdan.

Για να προσομοιώσουν κύτταρα που βασίζονται περισσότερο στο ATG4D, οι ερευνητές διέγραψαν παρόμοια γονίδια σε κύτταρα που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο και στη συνέχεια εισήγαγαν τις μεταλλάξεις ATG4D των παιδιών. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα με τις μεταλλάξεις ATG4D των παιδιών δεν μπορούσαν να πραγματοποιήσουν τα απαραίτητα βήματα για την αυτοφαγία, υποδηλώνοντας ότι τα συμπτώματα των παιδιών πιθανότατα προκαλούνται από ανεπαρκή κυτταρική ανακύκλωση.

Παρόλα αυτά όμως, πολλά για το ATG4D παραμένουν άγνωστα. «Έχουμε μόνο μια πανοραμική άποψη για πολλές σημαντικές κυτταρικές διεργασίες όπως η αυτοφαγία», δήλωσε η ειδικός. Μια σπάνια ασθένεια που περιλαμβάνει αλλαγές σε ένα γονίδιο μπορεί να συμβάλλει να διαχωριστεί ο τρόπος με τον οποίο δρα αυτό το γονίδιο σε μια ευρέως σημαντική κυτταρική διαδικασία.

Άλλα συστατικά της αυτοφαγίας εμπλέκονται σε συνήθεις νευρολογικές διαταραχές, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ

Η γνώση αυτής της σπάνιας νευρολογικής διαταραχής των τριών παιδιών, θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέους δρόμους έρευνας σχετικά με τη συμμετοχή του ATG4D σε πιο συχνές παθήσεις.

«Αυτό είναι το ερώτημα του ενός εκατομμυρίου δολαρίων στην έρευνα για τις σπάνιες νόσους. Οι σπάνιες ασθένειες μπορούν να μας βοηθήσουν να κατανοήσουμε τις βιολογικές οδούς, ώστε να κατανοήσουμε καλύτερα πώς αυτές συμμετέχουν σε άλλες σπάνιες ή συνήθεις ασθένειες», είπε η Malicdan.

Οι ερευνητές και οι κλινικοί γιατροί του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ συνεχίζουν να παρακολουθούν τα παιδιά αυτής της μελέτης. Από την πλευρά τους οι ερευνητές στοχεύουν να εντοπίσουν περισσότερους ασθενείς.

Η θεραπεία μπορεί να απέχει πολλά βήματα, όμως μαθαίνοντας περισσότερα για το ATG4D και την αυτοφαγία, οι ερευνητές μπορεί να είναι σε θέση να αναπτύξουν νέες θεραπείες τόσο για αυτήν την πάθηση, όσο και για άλλες παθήσεις που εμπλέκονται με τα μονοπάτια της αυτοφαγίας.

Στοιχεία από: nature.com, health4u.gr

• Ετικέτες ATG4D, αυτοφαγία, νευρολογική πάθηση, προβλήμα ομιλίας